Médiator

Mediator pour ceux qui ont loupé le début

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Comment le Mediator est arrivé sur le marché
Le service central de la pharmacie

En 1974, le Service central de la pharmacie, ancêtre de l'agence du médicament et de l'Afssaps autorise le Mediator sur la base d’études cliniques fournies par Servier, après que des compléments sont versés par le labo.
Maigrir, une idée qui obsède Jacques Servier

Dès les années 60, le laboratoire Servier travaille à la mise au point d’un coupe-faim. Il met au point des molécules dérivées de l’amphétamine, aux pouvoirs anorexigènes connus. Ce sera d’abord la fenfluramine (Ponderal, Isomeride) puis le benfluorex (Mediator).

Innovant, dit Servier

Le Mediator, molécule benfluorex, nom de code SE992, est jugé innovant sur le plan de la pharmacologie par plusieurs études. Mais toutes sont financées par Servier.
Ne pas regarder de trop près

En 1971, l’OMS attribue le nom de benfluorex (noyau de benzène + ajout d’un groupement fluoré + propriétés anorexigènes) à la molécule inventée par Servier.

Mais en 1973, Servier écrit à l’Organisation mondiale de la santé (OMS) pour faire supprimer le suffixe orex qui suggère ses propriétés anorexigènes et gêne le labo. Servier perdra cette bataille.

L’administration, inquiète, écrit à la faculté de pharmacie de Paris pour lui demander une surveillance particulière.

En réalité, révèle le rapport de l’IGAS, le benfluorex n’est que le précurseur de la seule substance véritablement active, la norfenfluramine.
Si l'analyse pharmacologique avait été correctement effectuée, si Servier n'avait pas réussi à faire passer le benfluorex pour la molécule active dans le Mediator, celui-ci n'aurait simplement jamais eu d'intérêt et n'aurait jamais été autorisé.


La prouesse du labo est d’arriver à convaincre qu’il a inventé une nouvelle classe de médicaments, les dérivés trifluorés de l’amphétamine.

Ceux-ci n'auraient pas les effets secondaires de l’amphétamine et agiraient sur le métabolisme des lipides et des glucides.

Remboursé pour le diabète de type 2

En 1976, Servier obtient l’autorisation de mise sur le marché du benfluorex comme “adjuvant au traitement des hyperlipidémies et du diabète de type 2”. Il est inscrit sur la liste des spécialités remboursables, c’est-à-dire apportant une amélioration de la thérapeutique ou bien une économie sur le coût du traitement.
Première alerte

1977 : la revue “Pratiques, les cahiers de la médecine utopique” estime que le benfluorex n’a pas fait la preuve de son intérêt thérapeutique et qu’ayant une structure proche de la fenfluramine (Pondéral), il est apparenté à la famille des anorexigènes. Tout le monde ignore cette première alerte.

Comment personne n’a vu que le Mediator était dangereux
Validation (de routine)

1990 : la commission d’AMM revalide le Mediator
C'est quoi « la pharmacovigilance » ?

En théorie, la pharmacovigilance est la surveillance et la prévention du risque d’effet indésirable. Trente et un centres régionaux de pharmacovigilance recueillent les infos et les font remonter à la commission nationale rattachée à l'Afssaps.
Sauf que celle-ci a eu une attitude inexplicable : en 2007, elle demande la réévaluation du rapport bénéfice/risque. Et en 2009, malgré une avalanche d’alertes, elle propose encore d’attendre d’autres études sur les effets secondaires.
Une enquête officielle de pharmacovigilance au niveau du CNPV avait été lancée dès 1998, mais sans que les prescripteurs ne soient jamais prévenus.
Lenteur de la vigilance

La direction de la pharmacie réévalue en 1987 le Mediator, comme tous les médicaments autorisés avant 1976. Elle ne valide plus son efficacité contre le diabète, et demande que son indication soit modifiée. Néanmoins le labo promet de nouvelles études et en attendant, l'AMM initiale («adjuvant au diabète») est maintenue. L’Agence du médicament attend depuis 1987 que Servier prouve l’efficacité du Mediator contre le diabète. Les nouvelles études n’arriveront qu’en 2000… en attendant, rien ne bouge.

En dix ans, il a été question 18 fois du Mediator dans des comités techniques de pharmacovigilance,
sans qu’il ne devienne un sujet principal lors d’une Commission nationale de pharmacovigilance (CNPV).
En 1999, une valvulopathie aortique est notifiée à la Commission régionale de pharmacovigilance (CRPV) de Marseille, qui transmet à l’unité de pharmacovigilance de l’Afssaps. Servier est prié de se rapprocher du CRPV de Marseille.
Le Dr Chiche qui a signalé cette valvulopathie reçoit des appels menaçants d’un cardiologue devenu adjoint au maire de Marseille.
Une note interne émanant de l’unité de pharmacovigilance de l’Afssaps est envoyée au directeur de l’évaluation de l’agence, Pr Jean-Michel Alexandre pour demander s’il ne faudrait pas accélérer l’évaluation du dossier. En vain.
Une HTAP est signalée à l’Afssaps par l’hôpital Saint-Antoine (Paris) relayée par l’équipe de l’hôpital Antoine-Béclère (Clamart).
Septembre 1999 : l’Agence européenne du médicament (EMA) interdit les anorexigènes, le benfluorex reste autorisé. Selon l'IGAS, c'est à cette date que le Mediator aurait dû être interdit. «L'existence d'un cas grave de la nature de celui qu'on peut attendre avec les fenfluramines aurait dû suffire à retirer le benfluorex du marché, à fortiori pour un produit dont l'efficacité a fait l'objet de nombreux débats», écrit l'Inspection dans son rapport.
En 2005 la CNPV demande finalement la réévaluation de la balance bénéfice/risque.
En octobre 2009, deux génériques du Mediator sont pourtant mis sur le marché.
Les premiers effets secondaires signalés dix ans avant l'interdiction

1999 : après les premiers cas de pharmacovigilance signalés en 1999, l'Afssaps demande à Servier de mener une étude d'efficacité et de sécurité. Ce sera l'étude Regulate, un contrôle du cœur de 850 patients sous Mediator, menée par Servier. Ses résultats ne seront connus qu'en 2009.
En 2001, la présidente du conseil de l'Ordre des pharmaciens de Basse-Normandie alerte le comité technique de pharmacovigilence sur l'usage du Mediator comme amaigrissant, et l'année suivante le Conseil national de l'Ordre des médecins sanctionne des médecins libéraux pour mauvaise prescription du Mediator.
Les aléas du mediator dans les autres pays
Après la France en 1976, le Mediator sera autorisé en Suisse, Luxembourg, Italie, Espagne, Portugal, Grèce mais refusé par la Belgique la même année. Recul discret

1998 : la Suisse l’interdit.
En 2003, l’agence du médicament espagnole, suite à un cas de valvulopathie cardiaque, demande le retrait du benfluorex en Espagne. Le cas de valvulopathie en Espagne est publié dans une revue scientifique et le retrait est mentionné par la Commission nationale de pharmacovigilance en 2007, mais rien ne se passe. L’info ne remonte pas à la pharmacovigilance française.
Servier demande son retrait en Italie.
Trou noir

Les observations pharmacologiques à l’étranger sont signalées à l’Agence Européenne du Médicament (EMA) mais l’information ne retombe pas en France.
Les retraits à l’étranger ne sont bizarrement pas non plus signalés à l’AFSSAPS.
Les lanceurs d'alerte sans qui rien n'aurait bougé
Plus de 300 plaintes ont déjà été déposées contre le laboratoire Servier. Deux informations judiciaires contre X ont été ouvertes à Paris pour "tromperie aggravée" et "blessures et homicides involontaires".
Le premier procès devrait s'ouvrir à Nanterre en septembre. Le fondateur du laboratoire, Jacques Servier, 88 ans, a été entendu comme témoin début février et des perquisitions ont été menées au siège du groupe, à Neuilly-sur-Seine.
Servier propose de créer un fonds d'indemnisation doté dans un premier temps de 20 millions d'euros, mais les versements sont soumis à des expertises judiciaires.
Médecins, revues, politiques

Les rares lanceurs d'alerte ont été longtemps isolés. Dès 1997, la revue indépendante Prescrire http://www.rue89.com/2010/12/07/prescrire-la-revue-medicale-qui-dit-non-merci-aux-labos-179472 mettait en cause le benfluorex, reconnu comme un dérivé des amphétamines aux effets secondaires parfois graves. Plusieurs articles sur le sujet sont publiés dans les années 2000, au point que l'Afssaps réagit par courrier en 2005 pour s'indigner de ces "supputations".
Le premier médecin de terrain à faire remonter un cas est le cardiologue marseillais Georges Chiche. Après l'insuffisance aortique d'un de ses patients sous Mediator en 1999, il se rappelle d'une publication américaine faisant le lien entre une valvulopathie et un médicament proche du Mediator. Il écrit un courrier documenté à la CRPV de Marseille. Un représentant de Servier vient alors expliquer au médecin qu'il n'y a aucun rapport entre l'insuffisance aortique de son patient et la prise du médicament.
Le député socialiste de Haute-Garonne Gérard Bapt, rapporteur spécial de la mission santé pour la Commission des finances, a relayé l'enquête d'Irène Frachon et la thèse de doctorat de pharmacie de Flore Michelet sur le Mediator. Il est désormais le président de la mission d'information parlementaire sur le Mediator. A la suite de ses alertes, l'Afssaps a lancé en août 2010 la première étude sur la mortalité du Mediator. Le médicament aurait fait 500 morts selon l'Assurance maladie ; entre 1 000 et 2 000, selon l'Inserm
http://www.rue89.com/2010/12/18/voici-comment-on-arrive-a-plus-de-1-000-morts-pour-le-mediator-181350
Irène Frachon

Sans l'acharnement de cette simple pneumologue du CHU de Brest, le Mediator serait peut-être encore sur le marché. Dès 1990, la jeune interne de l'hôpital Antoine-Béclère de Clamart s'étonne de voir des patientes mourir après avoir pris l'autre coupe-faim de Servier, l'Isoméride, retiré du marché en 1997 parce qu'il provoquait des hypertensions artérielles pulmonaires (HTAP).
Lorsqu'en 2007 elle est devenue spécialiste de ces HTAP, elle constate plusieurs cas chez des patientes ayant pris du Mediator et commence son enquête sur les relations entre Isoméride et Mediator. Enquête qui l'amènera à alerter l'Afssaps en 2009 sur une quinzaine de cas possibles de victimes du Mediator par valvulopathie. Puis, elle se décide à écrire un livre, publié en juin 2010, et dont le sous-titre «combien de morts?» est immédiatement censuré, avant d'être finalement réautorisé par une décision de la cour d'appel de Rennes en janvier 2011.
Elle a résisté à toutes les tentatives d'intimidation et aujourd'hui, le ministre de la Santé Xavier Bertrand l'appelle sur son portable.
Le lent chemin vers l'interdiction
2006 : l’Afssaps demande à Servier de remettre les données en vue de la réévaluation du rapport bénéfice/risque. 2005 : La CNPV demande une réévalutation globale du rapport bénéfice /risque.

2007 : la CNPV a émis un avis très argumenté pour demander la réévaluation du bénéfice/risque du benfluorex. Certains membres vont même jusqu’à se prononcer sur un bénéfice/risque défavorable. Cela aurait dû aboutir à un retrait du médicament.
Un pas en avant, un pas en arrière

2009 : après deux ans de tergiversations, finalement l’AMM est modifiée en “autres antidiabétiques sauf insuline”.
Mais bizarrement les génériques sont mis sur le marché en octobre 2009. Servier a pourtant tenté à deux reprises de différer leur autorisation.
L'étau se resserre doucement

Il a fallu les résultats tardifs de l’étude Regulate, même minimisés par Servier, l’étude cas-témoins d’Irène Frachon, l’étude non officielle de la CNAMTS, la reconnaissance des cas de pharmacovigilance signalés depuis des années... pour aboutir à la reconnaissance de la mortalité et donc au retrait.
En octobre 2009, la commission d'AMM se décide finalement en faveur du retrait, alors que le doute n'est plus possible. Les diapos présentées par le Pr Iung, consultant du laboratoire Servier, proposaient le maintien du Mediator, moyennant certaines précautions.

Selon l’IGAS, “aucun des directeurs généraux qui se sont succédés à la tête de l’Afssaps n’a été informé de manière correcte sur le sujet du Mediator”.
L’info ne semble pas remonter de la direction de l’évaluation à la direction générale.

Déjà en 2006 le rapport Girard , d’évaluation et d’expertise de la veille sanitaire en France écrivait que “pour l’agence, retirer un produit qu’elle avait autorisé c’était se renier... d’où la latence”.
Ce rapport qui suit un autre de l’IGAS en 2002, aurait dû alerter sur les problèmes de lenteur de la pharmacovigilance.

En 1999, la commission de la transparence décrète un service médical rendu (SMR) faible voire insuffisant. Mais Servier argumente devant la commission puis fait un recours pour excès de pouvoir contre la même commission. Le conseil d'Etat rejette ce recours en 2001.

De 2000 à 2002, comme d’autres médicaments à SMR insuffisant, le Mediator va profiter d’une baisse de prix de 23,5% au total.

En 2000, les ministres Aubry puis Mattei s’engagent dans une politique de déremboursement des médicaments à SMR insuffisant et proposent d’y inclure le Mediator qui coûtait en 2001, 30 millions d’euros à la Sécu. Mais Le Mediator échappe aux deux premières vagues.

En 2006, la Commission de la transparence, composée différemment de celle de 1999, demande que le mode d’action du benfluorex soit précisé et juge qu’il n’a pas à être indiqué pour le traitement du diabète. Au final, le SMR est jugé insuffisant en 2006 mais l’avis est différé (c’est le seul des 127 médicaments de la liste dans ce cas). L’Igas juge “regrettable” le manque de communication et d’harmonisation entre la HAS et l’Afssaps. De manière décorrelée la HAS a proposé le déremboursement (en 1999 et en 2006) sans que ce ne soit jamais suivi d’effet, et de son coté la décision de suspension a été prise par l’Afssaps après le cas témoin de Brest et l’étude Regulate en 2009.
Le retrait des pharmacies est effectif le 30 novembre 2009.